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中科院上海巴斯德研究所王建华研究员,上海巴

时间:2019-10-08 08:28来源:产品评测
专家简介: 6月11日,国际学术期刊 J Biol Chem 在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华课题组研究论文 Scaffoldattachment factor B suppresses HIV-1 infection of CD4 cells bypreventing binding of RNA

专家简介:

6月11日,国际学术期刊J Biol Chem 在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华课题组研究论文Scaffold attachment factor B suppresses HIV-1 infection of CD4 cells by preventing binding of RNA polymerase II to HIV-1’s long terminal repeat。该研究揭示了宿主蛋白SAFB1通过抑制磷酸化的RNA聚合酶II结合HIV-1启动子LTR从而调控HIV-1的转录与潜伏。

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LncRNA MALAT1在肿瘤细胞中高表达,常被认为是肿瘤转移的标记物。MALAT1主要定位于细胞核核斑(Nuclear speckles)区,可参与基因转录和pre-mRNAs的选择性剪接等细胞生理过程。王建华课题组联合武汉大学教授侯炜利用RNA-seq技术筛选出MALAT1在HIV感染细胞中高表达;高表达的MALAT1可促进HIV复制,CRISPR/Cas9敲除MALAT1可显著抑制HIV-LTR驱动的转录;机制上,MALAT1与PRC2抑制复合体中的组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2(enhancer of zeste homolog 2)结合,使其从HIV-LTR上解离,减弱EZH2对HIV-LTR区核小体组蛋白的H3K27me3表观遗传学修饰,使HIV-LTR维持在活跃状态,促进HIV转录;此外,与北京协和医院教授李太生合作,发现抗逆转录病毒药物治疗可显著降低HIV感染者外周血PBMC中MALAT1的表达,验证MALAT1表达与HIV复制的正相关性。该研究揭示LncRNA MALAT1调控HIV复制的重要作用和分子机制,为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。

王建华以“肝癌病理研究进展”为题,简要介绍了中科院上海巴斯德研究所创建的历史及其发展历程,并着重讲解了研究所关于重大传染病的致病机制及防治策略研究的科研定位。他通过阐述HIV患者的患病原因及HIV病毒进入人体的方式解释了两个聚焦于当前艾滋病领域的关键性科学问题:性传播是HIV新发感染的主要途径; HIV在体内潜伏,不能被药物治疗,并且根除潜伏机制的方法尚待深入研究。

宿主蛋白SAFB1(Scaffold attachment factor B)广泛表达于多种细胞,同时含有RNA结合结构域及DNA结合结构域,通过羧基端结构域结合多种细胞核内蛋白,参与基因表达调控、RNA剪接及DNA损伤修复。博士研究生马力等在王建华的指导下,发现SAFB1能够显著抑制HIV-1感染宿主靶细胞CD4 T细胞,进一步分析揭示SAFB1结合于HIV-1 LTR区域,抑制HIV-1的转录起始及转录延伸。机制上,SAFB1通过羧基端富含精氨酸及甘氨酸的结构域结合磷酸化的RNA聚合酶II,阻止磷酸化的RNA聚合酶II结合于HIV-1 LTR,进而抑制HIV-1的转录进程。在HIV-1潜伏细胞中,敲除SAFB1能够显著增加HIV-1前病毒的激活。该研究发现调控HIV-1复制和潜伏的重要宿主蛋白,为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。

潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物清除,这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点。根治策略的发展亟待潜伏机制的深入研究。HIV启动子 LTR驱动的前病毒DNA转录水平的抑制是病毒维持潜伏的关键。LTR活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重调控,其中LTR区域的表观遗传学修饰和染色质构象是调控其活性的关键因素之一。

澳门新天地3559网址,曲迪和孙玮玮为论文并列第一作者,王建华、侯炜和李太生为并列通讯作者。上海巴斯德所研究员金侠为该研究提出了建议;该研究得到国家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等的资助。

王建华,博士、研究员、博士生导师,中科院上海巴斯德研究所研究员,中科院“百人计划”和“上海市启明星计划”获得者,中科院上海巴斯德研究所引进的青年学术带头人。多年一直从事HIV感染机制和致病机制研究,在mBio, FASEB J, J Virol, J Biol Chem等领域重要期刊发表论文40余篇。近五年来,主持国家自然科学基金-美国NIH联合项目、科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病专项子课题、国家重点基础研究发展计划核心骨等项目,参与其它联合研究项目多项,获云南省卫生科技成果一等奖、云南省科学技术进步三等奖、中科院“朱李月华优秀教师奖等奖项。

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宿主蛋白SUN2(Sad, UNC-84 domain protein)是在多种细胞中广泛表达的二型跨膜蛋白,定位于细胞内层核膜上,与核纤层蛋白Lamin A/C连接,增加细胞骨架的稳定性,在细胞有丝分裂、DNA损伤修复及调控信号通路和基因转录中起到重要作用。博士研究生孙玮玮等在王建华的指导下,发现Lamin A/C可把SUN2锚定到HIV-LTR的Nuc-1和Nuc-2区域,该区域是LTR驱动转录的关键调控位点;SUN2/Lamin A/C与HIV-LTR的结合,抑制LTR驱动的HIV前病毒基因转录的启始和延伸;机制上,SUN2/Lamin A/C维持了HIV-LTR区域抑制性染色质特性,阻止包括磷酸化的RNA聚合酶II(RNA polymerase II,RNAPII)在内的转录因子至 LTR启动子的招募;干涉SUN2表达,发现LTR Nuc-1和Nuc-2组蛋白修饰H3K4me3显著增加,并发现姐妹染色单体间的距离增加,代表染色质向活跃形式的构象转换;TNF-α激活潜伏HIV或HIV的感染可使SUN2/Lamin A/C相互作用解离,也反过来证实SUN2/Lamin A/C相互作用对HIV复制抑制和潜伏维持作用,提示SUN2/Lamin A/C结合解离是启动HIV复制和潜伏再激活的先决条件。该研究发现调控HIV复制和潜伏的重要宿主蛋白,为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。

HIV高度依赖宿主因子完成复制周期,鉴定调节HIV复制的关键宿主因子可为抗病毒策略设计提供宿主新靶点。王建华研究组利用组学技术筛选了多种能够调控HIV复制的宿主蛋白,如宿主蛋白SUN2通过维持HIV-LTR启动子区域异染色质结构抑制HIV转录和复制(2018,mBio);SAFB1通过抑制RNA聚合酶II的磷酸化并抑制其与HIV LTR的结合,抑制HIV的转录,维持HIV潜伏(2018,J.Bio.Chem);而宿主蛋白Naf1则是通过抑制NF-kB 信号通路抑制HIV复制(2016,J Virol)。

张弛宇讲述了新病原的发现过程,全球新发突发传染病的概况,介绍了我国科学家对新病原发现的贡献,简述了儿童多发ARTI的病原学和免疫学因素,发现一些常见呼吸道病毒与多发ARTI之间的关联,指出未来对病原谱信息的深入研究将会推进针对性治疗的发展。

潜伏的HIV-1不能被抗逆转录病毒药物清除,这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点。根治策略的发展亟待潜伏机制的深入研究。HIV-1 LTR驱动的前病毒DNA转录水平的抑制是病毒维持潜伏的关键。LTR活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重调控。

该研究得到上海巴斯德所研究员金侠、中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员周兆才和副研究员焦石的支持。该研究得到来自国家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等的资助。

图示:MALAT1调节HIV复制的分子机制。MALAT1诱使抑制性的PRC2复合物从HIV启动子LTR解离,通过减弱EZH2对HIV-LTR区核小体组蛋白的H3K27me3表观遗传学修饰,促进HIV转录和复制。

在互动环节,两位研究员与在场师生进行了沟通交流,并对师生们提出的问题逐一进行了耐心细致的解答,现场氛围十分活跃。

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王建华研究组利用基因芯片技术筛选了多种能够调控HIV转录的宿主细胞因子,并对其中具有代表性的宿主因子进行了系列、深入研究。之前曾报道宿主因子Naf1(HIV Nef-associated factor 1)通过抑制NF-κB信号通路的激活,阻断LTR启动子驱动的病毒转录,维持HIV潜伏(Li C, et al., 2016, J Virol)。

2月21日,国际学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华课题组的研究论文“Long noncoding RNA MALAT1 releases epigenetic silencing of HIV-1 replication by displacing the polycomb repressive complex 2 from binding to the LTR promoter”。该研究揭示长链非编码RNAMALAT1诱使抑制性PRC2(polycomb repressive complex 2)复合物从HIV启动子LTR解离从而促进HIV转录和复制。

张弛宇,博士、研究员、博士生导师,中科院上海巴斯德研究所研究员。2003年毕业于中科院昆明动物研究所,获博士学位;2003-2012年在江苏大学基础医学院、生命科学研究院,从事艾滋病分子流行病学和病毒进化研究;2008年获江苏大学首批“拔尖人才”优秀青年学术骨干培养对象;2012年受聘于中科院上海巴斯德研究所病原诊断中心研究员,主要开展临床相关病毒发现、传染病POCT诊断技术研发,及病毒分子流行病学和进化研究;2015年5月-8月,作为高级访问学者到美国加州大学医学院AIDS研究中心学习交流。已在J Virol, AIDS, JAIDS,Eurosurveill, Virulence, Sci Report, PLoS ONE, J Clin Virol,Infect Genet Evol等杂志上发表研究论文70余篇,其中第一作者或通讯作者论文50余篇。在研国家基金2项。2011年以来相续被邀请为PLoS ONE, BMC Infect Dis, MedicineR等SCI刊物的编委。

王建华研究组利用基因芯片技术筛选了多种能够调控HIV转录的宿主细胞因子,并对其中具有代表性的宿主因子进行了系列深入研究。陆续报道宿主因子Naf1(HIV Nef-associated factor 1)通过抑制NF-κB信号通路的激活,阻断LTR启动子驱动的病毒转录,维持HIV潜伏(Li C, et al., 2016, J Virol);以及宿主因子Sun2(Sad, UNC-84 domain protein)通过与核纤层蛋白Lamin A/C相互作用,维持抑制性染色质特性,调控HIV的潜伏(Sun WW, et al., 2018, mBio)。

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近年来,长链非编码RNA在表观遗传调控、免疫调节和细胞分化调控等方面的重要作用引起广泛关注。在调节HIV感染方面,通过靶向不同的细胞蛋白机器或信号通路,LncRNA可抑制或促进HIV复制。

6月24日上午,应生命科学学院邀请,中科院上海巴斯德研究所王建华研究员、张弛宇研究员来我校作报告。校长常俊标参加报告会。报告会由生命科学学院余国营教授主持。

SAFB1干扰RNA聚合酶II活性调控HIV-1转录与潜伏。 SAFB1调控HIV-1转录与潜伏机制示意图。SAFB1结合磷酸化的RNA聚合酶II,抑制磷酸化的RNA聚合酶II结合于HIV LTR,从而抑制HIV-1转录,调控HIV-1潜伏。 SAFB1结合于HIV-1 LTR Nuc-1与Nuc-2区域。 敲低SAFB1表达增强HIV-1的转录起始与转录延伸。 敲低SAFB1表达促进磷酸化的RNA聚合酶II结合HIV-1 LTR。

5月1日,国际学术期刊mBio在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华研究组的研究论文SUN2 modulates HIV-1 infection and latency through association with lamin A/C to maintain the repressive chromatin。该研究揭示了宿主蛋白SUN2与核纤层蛋白lamin A/C相互作用通过维持抑制性染色质特性调控HIV的潜伏。

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(生命科学学院 李 平)

该研究得到苏州大学教授熊思东及上海巴斯德所研究员金侠的大力支持。该研究得到来自国家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等的资助。

SUN2和lamin A/C相互作用调控HIV转录和潜伏。Lamin A/C把SUN2锚定至LTR Nuc和Nuc-2 区域,维持LTR区域抑制性染色质特性,阻止转录因子至LTR的招募,抑制LTR驱动的HIV前病毒基因的转录,维持HIV的潜伏;潜伏HIV的激活或HIV的感染可使SUN2和Lamin A/C结合解离,增强转录因子至LTR的招募,启动LTR驱动的HIV转录。

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