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这些中药临床研究成果发表在国际顶尖杂志上了

时间:2019-12-27 19:55来源:科学研究
这些中药临床研究成果发表在国际顶尖杂志上了由于中药多是复方制剂,循证医学研究一直是中药的短板,目前已经有中药品种的循证医学研究成果发表在国际顶尖杂志上。 位于普陀区

这些中药临床研究成果发表在国际顶尖杂志上了 由于中药多是复方制剂,循证医学研究一直是中药的短板,目前已经有中药品种的循证医学研究成果发表在国际顶尖杂志上。

位于普陀区真南路2.8万平方米的工厂里,机器声正嗡嗡作响。

  在日前举行的上海市科学技术奖颁奖大会上,原始创新、自主创新与拥有自主知识产权的成果明显增加,中医药领域的上海和黄药业有限公司 “麝香保心丸的研制、现代研究与临床应用”,基于经典古方创新研制了治疗冠心病的麝香保心丸,并利用现代科学技术对其进行深入系统的研究,揭示了产品的科技内涵,扩大了临床应用。

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经过循证医学研究之后,其市场回报也相当惊人。麝香保心丸,2005年没有做循证医学研究之前,其年销售只有4000多万,其循证医学研究发表在国际顶尖期刊上之后,去年的年销售已经超过了10亿,成为名副其实的大品种。

100多名穿着白大褂的工人正忙着翻炒经过72小时粉碎的中药粉末,并把它们起模成头子。头子是中药麝香保心丸的内核,一颗头子的直径只有0.7毫米,就目前来说,这个步骤只能依靠手工完成。

  其主要创新点在于:创新研制了复方中药“麝香保心丸”。本方源于经典古方“苏合香新豪天地登录网址,丸”,按照君臣佐使的组方原理和芳香温通治则,经药理药效及临床试验创新组方,并采用独特的微粒丸制剂工艺研制而成,为芳香温通类治疗冠心病心绞痛的代表药物,其组方配比及工艺被定为国家秘密技术;首次建立了基于整合化学物质组学的整体系统生物学及网络生物学研究体系,用于麝香保心丸的现代研究,揭示了其治疗冠心病、心绞痛的药效物质基础和作用机制,阐释了复方配伍规律;首次证实了麝香保心丸长期用药具有改善血管内皮功能、良好的临床耐受性与安全性及可减少各类心血管事件发生,为麝香保心丸长期用药提供了临床证据。

通讯员 高亚文

年销售从4000到11亿,这款中药做到了

这些经过手工操作制成的头子,经过泛丸也就是包裹上更多的药粉,最终制成直径0.32厘米的小黑粒,即麝香保心丸独有的微粒丸剂型,这就是能在市场上出售的麝香保心丸。这样的药,一年要卖出4500多万盒,一盒42粒,合计19多亿粒,都是在这家厂里这样一步步完成的。

  该项目发表论文104篇,其中SCI收录14篇,论文被他引678次;出版专着6部。作为芳香温通的代表药物被列入《实用内科学》等全国高等学校教材。并成功实现了科研成果的产业化,麝香保心丸在重要微粒丸制剂产业规模中列全国第一,2011年销售额超过6亿元,上市后累计销售收入超30亿元。作为国家基本药物、国家医保甲类品种,已在全国8034家医院安全应用,累计惠及冠心病患者1亿人次,成为全国知名的中药大品种,对推动我国中医药现代化做出积极贡献。

近日,山东大学陈子江教授团队的又一项全国多中心前瞻性随机对照临床研究,以原创研究文章形式在国际著名医学期刊《柳叶刀》杂志(影响因子:53.254)发表,题为“体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较”(“Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women: a multicenter, randomized controlled trial”),研究结果证实,全胚冷冻单囊胚移植可显著提高胚胎着床率、妊娠率及活产率,以及单胎新生儿的出生体重,显著改善了“试管婴儿”的母婴安全和临床结局,为人类生命早期培育研究,提供了极具价值的高质量循证证据和宝贵的临床研究结果,拓宽了探索空间,使中国生殖医学研究跻身于国际临床研究的前列,成为引领者。

麝香保心丸长期以来作为一种治疗冠心病的有效药物,临床效果好,第二军医大学药学院的张卫东教授牵头完成了麝香保心丸研究,该研究成果发表在世界顶级科技杂志《Science》上。

从麝香保心丸1981年上市至今,已经过去了31年,就是这样一味老中药,去年竟然获得了上海市科技进步一等奖,令不少人大跌眼镜。它还带动了上海和黄药业有限公司从一家亏损企业到今年预计麝香保心丸销售额超8亿元,这都是靠科技创新。和黄药业总经理周俊杰反复强调。

  麝香保心丸由上海市卫生局带领,上海华山医院、上海中山医院、上海心血管研究所、上海中药一厂等一批科研、医疗、生产单位组成了专门的科研攻关组,上海华山医院终身教授戴瑞鸿为主要负责人,历经十年的科研攻关研制而成。该药自上市以来,一贯坚持走创新研究的路线,麝香保心丸首次建立了整合化学物质组学的整体系统生物学及网络生物学研究体系,从物质组学、基因组学、代谢组学、蛋白组学的角度,全方位阐述了其作用机制。通过对麝香保心丸的物质研究,分离得到95种纯化合物并鉴定了其结构,同时建立了标准指纹图谱,使其质量可控稳定,为系统研究奠定基础。

《柳叶刀》杂志同期发表了美国生殖医学协会主席Christos Coutifaris教授的专题评论,全面总结了山东大学领衔的关于“全胚冷冻策略”(Freeze-only strategy)一系列研究成果,前两项研究于2016年和2018年已发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》,充分肯定了该团队的系列研究成果对国际生殖医学临床决策的重要贡献。

据介绍,课题组研发之初,麝香保心丸的年销售额只有4000多万,到了2014年,该产品销售已经达到了11亿。历经十年,产品年销售额从4000万涨到10亿,企业经营管理上功不可没,但是不可否认的是,科研成果也给销售额增长提供了较大助力。

破解中药说不清的尴尬

  清华大学罗国安教授带领的课题组通过基因组学方法对麝香保心丸作用机制研究发现:在差异基因表达数目上,共筛查出34个共性差异基因,其中14个基因(主要与心肌能量代谢相关)在麝香保心丸治疗组和对照组的表达水平相反,提示麝香保心丸对此类基因的逆向表达作用明显。分子机制研究显示,心肌缺血后表达水平上升的基因可在麝香保心丸干预后水平下降,而心肌缺血后表达水平下降基因可在麝香保心丸干预后水平上升,这说明麝香保心丸具有改善心肌缺血后差异表达基因的作用。

“试管婴儿”过程中的胚胎移植策略,是临床生殖领域的重要研究热点,关系到辅助生殖技术的成功、胎儿的正常发育、母亲的围产期安全、子代的近期和远期的健康。近年广泛应用的“全胚冷冻策略”(Freeze-only strategy)提出了新的胚胎移植理念,即冷冻全部的胚胎,避免在促排卵的高雌激素环境移植,择期在生理周期移植解冻复苏的胚胎,但这个方案一直缺少高质量的循证证据和临床结局观察,存在很大的争议。近年来,陈子江教授组织了多项全国多中心的随机对照临床研究,以充足的样本量、严谨的设计和实施、详实可靠的数据,论证和分析了不同人群冷冻胚胎移植和新鲜周期移植的结局,获得了宝贵的临床研究结果,前两项研究的结果连续在《新英格兰医学杂志》发表,在国内外产生重大的影响,为全球同行多次引证,被国际权威专家高度评价,并为国内生殖医学界的临床研究培训了一批优秀的人才队伍,使中国跻身于国际临床研究的前列地位。

两篇研发成果刊登在国际顶尖杂志《新英格兰医学期刊》、一篇发表《临床肿瘤杂志》上,两篇《Blood》杂志,北京大学血液研究所副主任医师主鸿鹄所在团队有关研发成果引人注目。

麝香保心丸的诞生,源于日本救心丹在中国的热销。20世纪70年代,日本救心丹从香港、广州进入中国市场,因其对冠心病的良好疗效,在全国掀起抢购热潮,一时间竟卷走1亿美元,几乎等于全中国中成药出口创汇总额。

  第二军医大学张卫东教授等通过代谢组学方法研究麝香保心丸抑制心肌梗死机制表明:麝香保心丸对心肌梗死治疗作用的药理机制主要是通过调节炎症反应、能量代谢及心肌肥大等通路的代谢过程抑制心肌梗死的进展。该研究证实麝香保心丸具有治疗及预防心肌梗死的作用。其作用途径主要包括:抑制心肌细胞肥大;调控糖酵解过程,恢复能量代谢;减轻炎症反应。相关研究还揭示麝香保心丸可以逆转生物标志物水平至正常,表明麝香保心丸可以抑制心肌缺血导致的能量代谢紊乱,提高心肌能量的利用,增加能量供给,减少心肌细胞凋亡,降低心肌梗死程度,有效的起到了治疗心肌梗死的作用。同时,张卫东教授课题组还发现麝香保心丸中的药效成分可分别与多个冠心病相关蛋白结合,主要涉及细胞增殖和迁移、氧化应激、炎症、血管收缩、脂代谢及能量代谢,从分子水平阐明了麝香保心丸改善冠心病心绞痛的多重作用机制。

随着“试管婴儿”体外囊胚培养技术的迅猛发展,单胚胎移植观念的日益普及,单囊胚移植策略迅速引起了广泛热议和推荐,应该怎样在临床精准应用,有哪些人群获益,与传统移植方案比较其性价比和安全性如何?因为缺少充分和系统的科学结果,国际上的临床应用仍存在一定的疑虑和限制,急需基于循证证据的高质量大规模的临床应用研究分析。

该团队对复方黄黛片循证医学研究,他们经过5年的临床研究,证明复方黄黛片口服制剂和静脉砷剂疗效是一样的,而且成本更为便宜,更为经济。其研究成果发表在国际权威杂志《临床肿瘤杂志》杂志和《英国血液学杂志》上。

研发中国人自己的救心丹,这一重任落在了当时中药研发综合能力最强的原上海中药一厂身上,华山医院心内科大夫戴瑞鸿从一张宋代古方苏合香丸处得到灵感,去芜存菁,确定了现有麝香保心丸的7味药组方和含量。

  上海和黄药业多年来一直对经典中药麝香保心丸进行持续的创新研究,从2001年至今先后开展多项科研专题,累计发表论文400余篇,其研究成果多次被《Life Science》、《Molecular BioSystems》等众多国际权威期刊发表。近年来,上海和黄药业又开展了麝香保心丸的一系列的国际前沿研究,其中“整合化学物质组学的整体系统生物学研究”为“十一五”科技支撑计划;“麝香保心丸现代科学研究与技术创新”为“重大新药创制”专项。2011年《随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照评估麝香保心丸治疗慢性稳定性冠心病的临床转归的临床研究》(循证医学)也全面展开,该项目是由复旦大学附属中山医院葛均波院士和华山医院范维琥教授共同领衔,全国100家三甲医院共同参与,对2700例患者进行临床观察,预期获得麝香保心丸治疗慢性稳定性冠心病患者疗效、安全性、远期心血管事件影响的科学评价。使麝香保心丸安全性、有效性的评价建立在强大的临床研究证据基础上。这对实现中药现代化必将产生推动作用。

山东大学陈子江教授紧密跟踪国际国内的热点问题,与国际知名专家宾州立大学Richard S Legro教授与耶鲁大学张和平教授合作成立学术指导委员会,精心制定了“冷冻与新鲜单囊胚移植的有效性与安全性研究”方案,联合南京医科大学第一附属医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、广西壮族自治区妇幼保健院等21家临床中心,共纳入接受体受精-胚胎移植治疗的1650例不孕受试者。该研究的参与中心数之多、样本量之大、实施质量之高,在国内外相关研究中并不多见,受到国际同行的肯定。研究结果提示:与传统的新鲜单囊胚移植比较,全胚冷冻后的单囊胚移植可显著提高胚胎着床率、妊娠率及活产率,以及单胎新生儿的出生体重,显著改善了“试管婴儿”的母婴安全和临床结局,为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。但是同时也观察到冷冻复苏单囊胚移植的母亲子痫前期风险也伴随略有增加,这也给该方案的临床应用提出了重要警示,给胚胎培养和低温冷冻技术提供了更为广阔和深刻的研究探索空间。

随后不化疗不输液,仅用两个口服药物门诊治疗急性早幼粒细胞白血病,研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上。此项研究表明,急性早幼粒白血病治疗可以实现从住院治疗到门诊治疗的模式转变,从而实现病人治疗费用更低,生活质量更高,充分体现了中医药治疗的优势。

中药和西药不一样,西药大多只有一种化合物,针对一个靶点,而7味中药则意味着复杂,究竟有多少化合物,哪种化合物针对哪个靶点,都不清楚。这是中药的通病,人们包括许多医生对中药的认识停留在吃不好也吃不死的层面上,有人形象地把中医比作拍电视机,电视机突然没了图像,朝后盖拍一巴掌,图像恢复了,但这招时灵时不灵。

该研究成果被《柳叶刀》杂志刊登,标志着陈子江教授率领的山东大学及全国多中心研究团队,在生殖医学临床研究的丰硕成果上又创新高,结束了我国该领域长期以来依赖国外医学循证证据的历史,正如哈佛大学医学院妇产科和生殖生物学主任Robert L. Barbieri教授对其的评价:中国已经成为国际临床研究的引领者。

主鸿鹄在和赛柏蓝交流时表示,中药有很多经得起验证好品种,他认为有价值的品种,首先是要有好的临床疗效,确实有效果,而这个效果并不是偶然,而是经得起验证,在进行循证医学研究上,要遵循国际认可的模式,这样其研究成果才能被国际认可。

拍电视机这一隐喻形象地点出了中西医的区别:西医药理清晰、靶点明确,讲究局部;中医主张天人合一,多靶点,讲究综合。要让中药名正言顺地使人信服,必须把其成分、药理和作用机制研究得明明白白,其中难度可想而知。

循证医学研究将成为未来中药大品种的基础

2001年上海建立首家中药合资企业上海和黄药业,原上海中药一厂被投入到和黄药业,新成立的合资公司在看到了麝香保心丸这样的好药后,决定从基础机理入手,啃下这块硬骨头弄清7味中药的秘密。从2004年立项开始,到2012年,在市科委的支持下,研究出了麝香保心丸具有促进治疗性血管新生作用,俗称药物搭桥,并从麝香保心丸中分离出95种纯化合物,并确定其化学结构,同时搞清楚了每种化合物对人体哪些部分有何作用。

当赛柏蓝以中药、循证医学、国际期刊为关键词在百度搜索时发现,只搜索到为数不多资料。

这是创新中药首次建立起整合化学物质组学的研究方法,这项研究从物质组学、基因组学、代谢组学、蛋白组学的角度,全方位阐述了麝香保心丸的作用机制。

2013年,《美国心脏病学会杂志》刊登了中药芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证医学研究成果,编辑部特发评论:“让衰竭的心脏更加强劲——中医药开启了心力衰竭协同作用的希望之门”。

在产业化中获得重生

另外也有一些研究成果,例如,今年,重庆施中药研究院与香港浸会大学合作,近期在国际知名期刊Oncotarget发表文章。

用科学的方法解释了天人合一的作用机制之后,和黄药业将麝香保心丸作为公司的主打产品,开始产业化之路。

常山酮是一种从中药常山DichroafebrifugaLour.中提取得到的喹唑酮类化合物,经我院与香港浸会大学合作研究后发现,常山酮可以通过调控结肠癌细胞中Akt/mTORC1信号通路的表达,干扰结肠癌细胞中葡萄糖和脂质的相关代谢通路,下调包括糖酵解、三羧酸循环以及磷酸戊糖途径中相关代谢产物含量,进而抑制结肠癌细胞生长并诱导凋亡。该项目对研究和开发新型的中药抗肿瘤化合物具有重要的理论价值和临床意义。

不靠广告根据国家广告法,处方药已经不能打广告了;不靠回扣每粒0.66元的价格,还保持着80年代的标准;失去了这些凭借,麝香保心丸靠什么让一个企业扭亏为盈,并且保持着年均30%以上的强势增长?

今年,中药增速正从以往的双位数降为个位数,严控辅助用药、临床路径管理、医院上报用药目录等等,中药行业整体面临较大压力,加强对品种的研发力度,寻找市场增长点,找寻大品种是不少中药企业迫切需求。以往循证医学研究和临床试验不被重视,但是现在,中药的循证医学研究、临床试验对于市场将变得更为重要。

周俊杰说,当我们把基础和临床研究从薄薄的几页纸变成厚厚的几本书后,不用再多费什么口舌,受过专业训练的医生一看就明白这个药到底好不好。临床医生们心中都有杆秤,医生还是愿意使用疗效确切、安全、价格低廉的药品,现在药物的安全性和作用机理都清楚了,医生使用很放心。

80年代时,麝香保心丸也是款名药,但其知名度仅限于上海及江浙地区,靠的是用户的口耳相传;现在,麝香保心丸已经覆盖全国所有省市、2800个县级医院,这是上海药品在全国覆盖最广的一个产品。

尽管利润微薄,但是凭借庞大的用户群和良好的依从性,麝香保心丸的销售额年年攀升。正是和黄药业将麝香保心丸里的秘密解释清楚以及理顺了其后产业化的过程,让这味中药在更大深度和广度上重生,并由此获得了2011年上海科技进步一等奖。

启动中药的国际化之路

2010年,和黄药业启动了麝香保心丸的循证医学研究。这项随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照评药物疗效的临床研究,由全国100多家三甲医院、2700例患者共同参与。

循证医学是目前国际上判断一个药物安全性、有效性最先进、最严苛的方式,一旦麝香保心丸被循证医学证实在治疗慢性稳定性冠心病患者上颇有疗效,那么其后的国际化道路也好走了。

不管中药、西药,只要我按照国际通用的方法告诉大家这个产品的疗效是公认的,安全性是可控的,这就足够说明问题了。周俊杰说。

关于麝香保心丸的后续开发还在继续,周俊杰说,他们准备从95种成分中提取4-5种最具活性、最有疗效的成分,组成一种治疗冠心病的新的组分中药。

从麝香保心丸身上,周俊杰这位在欧洲跨国公司工作多年的中国人也了解到,许多自古流传下来的古方确实是很有价值的,关键是如何用现代科学的语言解释它,要解释清楚,中药的国际化道路就有戏。

目前,和黄药业旗下有两个品种在国外做二期临床,4个品种在国外做一期临床,中药产业真正被国际市场认可,我想至少还有5年的路要走。周俊杰说。

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