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现状及展望,人造精子研究获新进展【新豪天地

时间:2019-08-17 22:05来源:科学研究
美国约翰·霍普金斯大学医学院11月12日发布新闻公报称,该校研究人员通过分析小鼠细胞,发现了实验室环境下培育的干细胞发育停止的原因。这一成果有望改善干细胞的应用现状,进

美国约翰·霍普金斯大学医学院11月12日发布新闻公报称,该校研究人员通过分析小鼠细胞,发现了实验室环境下培育的干细胞发育停止的原因。这一成果有望改善干细胞的应用现状,进而促进心脏病的研究与治疗。

干细胞通常位于什么地方?什么是重要的细胞和分子的信号,激活人的多能的干细胞开始分化为特化细胞?

人类多能干细胞融入小鼠胚胎大脑区域

但疾病、年龄、意外,总是可以那么轻而易举地剥夺很多人的权利,让他们的生殖细胞出现问题,无法完成生命的延续。而今,科学家们离实验室培育人工生殖细胞又近了一步。

细胞发育至成熟通常是按照一个特定的基因组合“时间表”来进行,在规定时间点需要蛋白质合成并发生作用。研究人员观察了上述细胞内17000多个基因的表达,以探究其中的某一特定基因是否参与细胞生长及其所发挥的作用。他们得出结论,当心脏细胞到达成熟期时,某些生化链式反应通常会停止,这些反应可以使细胞迅速分裂,形成新的细胞。而在诱导多功能干细胞中,这些反应的停止时间常常与科研人员的预期相反。权卓兰进一步阐述,这些生化链式反应结束的时候,干细胞胚胎还未成熟,这也就解释了为什么干细胞的发育会停止。

4. 药物筛选模型的建立与评价体系建立干细胞研究将大大改进药品研制和进行安全性实验的方法。 多能干细胞使更多类型的细胞实验成为可能。新的药物治疗方法可以先用人类细胞系进行实验,如目前的癌细胞系就是为这种实验建立的。虽然这些实验不可能取代在动物和人体进行的实验,但这会使药品研抽的过程更为有效,胚胎干细胞提供了新药的药理、药效、毒理及药物代谢等细胞水平的研究手段,大大减少了药物实验所需动物的数量。胚胎干细胞还可以用来研究人类疾病发生的机制和发展过程,以便找到持久有效的治疗方法。

Mascetti补充道:“我们关于人类干细胞融入小鼠胚胎并正常发育的发现,将允许我们研究在一个窗口时间的人类发育方面。”

同年,Mitinori Saitou 的团队成功将小鼠的皮肤细胞及胚胎干细胞体外诱导出人工精子,这是人类首次在体外培育出人工精子,随后精子被转入小鼠体内,成熟后的小鼠成功使卵子受精发育成为小鼠。

为探明更多干细胞发育停止的原因,权卓兰和同事分析了200多份心脏细胞样本,这些样本取自实验室环境下小鼠胚胎和不同发育阶段的其它动物的心脏组织。

2.干细胞的增殖分化增殖与分化是干细胞研究的关键性内容,明确发育过程中,遗传等对胚胎细胞增殖分化为三胚层细胞的调控机制对体外研究干细胞有重要意义。干细胞增殖分化的具体过程、调控因素及周围环境的关系尚未完全明了,胚胎干细胞和胚胎生殖细胞在体外大量增殖而不分化的具体机制也引起了学者的广泛重视,通过分析人多能干细胞的基因,可有助于明确细胞处于未分化状态的具体机制,对于成体干细胞,如何增加其体外增殖能力以满足移植需要也是干细胞研究的重点。

“剑桥团队已经明确表明,在合适的条件下将干细胞引入早期小鼠胚胎,它们能够以正确的方式增殖,并且为随着胚胎发育而形成的所有细胞类型做出贡献。”

Surani 和他的团队则紧追这个发育过程,希望从中得到需要的信息。一般来说,从胚胎细胞发育成生殖细胞,在最初的几周时间内,人类精子和卵子的形成过程并没有明显区别,大约在第 8 周,它们开始分道扬镳。

权卓兰认为,实验室的人工环境也许是产生这一不正常反应的诱因。找到了症结,研究团队计划找到方法去诱导干细胞成熟,进而在实验室中重造心脏组织。

到现在为止,来源于胚胎、胎儿及成人的哪种干细胞或哪种处理方法能更好地应用于基础研究及临床应用都有待于进一步研究。

新豪天地登录网址,不过,有些科学家一直担心这些细胞可能无法适当地融入身体,因而不能按照要求增殖和分布,导致肿瘤。最新的这项研究表明,这种情况不会发生,这些干细胞在被适当地移植时,用于再生医学可能是安全的。

实际上,人工精子或是人工配子的研究一直充满竞争的,而 Surani 总是能比别人走的更远一些。

权卓兰副教授是此研究项目负责人。他表示,9年前日本京都大学的山中伸弥公布了一项技术,可以把体内几乎任何细胞转变成“诱导多功能干细胞”。权卓兰及其团队希望用心脏病患者的诱导多功能干细胞培育出心脏组织,但在进行研究和治疗时,他们发现在转变过程中,这些细胞的发育停止在胚胎期,无法抵达成熟期,即使将它们再放置一年甚至更长时间也没有改观。

这种内部机制如何在微环境的影响下转变?

英国心脏基金会医学副主任Jeremy Pearson教授表示:“这些结果显著强化了来自成人组织的诱导多能干细胞适用于再生医学的观点――例如在心脏病发作后尝试修复受损的心肌。”

这样的技术同样能够造福不孕不育的女性,患者将不再需要药物刺激卵巢获得卵子,同样,患病的男性也不需要经受身体和心理的双重折磨,一点皮肤细胞,也许就可以帮助他们延续血脉。

干细胞的未来:已经有许多有关各种干细胞新发现和和特性的报道。重要的是,这些细胞是研究工具,它们为生物医学研究创造了很多机会。

测试干细胞如何融入身体的最佳方法是将它们移植到早期胚胎,然后查看它们将如何发育。由于伦理问题,不能在人类中进行研究,因此科学家们使用小鼠胚胎。剑桥大学在1980年代开发的黄金标准测试,涉及将干细胞植入小鼠囊胚(blastocyst,受精后非常早期的胚胎),然后评估干细胞对身体各种组织的贡献。

而中国男性同样也未能逃脱这个噩梦,2016 年刊登的一篇刊登于 Fertility and Sterility 的论文显示,从 2001 年到 2015 年的 15 年间,中国年轻成年男性的捐精合格率从 55.78% 骤减为 17.8%,特别是在精子浓度、总精子数量以及精子形态等方面。

控制干细胞分化的内部机制是什么?干细胞沿着特别的路径定向分化形成一种特化细胞的内部调控机制是什么?

之前的研究没有成功地让人类多能干细胞融入胚胎。不过,Victoria Mascetti和Pedersen教授的研究表明,将人类多能干细胞成功移植到小鼠胚胎,然后它们正常发育和成长,这是可能的。

在不久前的进步教育信托基金年度会议上,来自剑桥大学格登研究所生殖和表观遗传学研究中心的负责人 Azim Surani 做了一个报告,对他们团队近期在体外培育人类精子方面的工作发现做了介绍。报告题目为“缩小差距——从体细胞到生殖细胞”(Closing the Gap between Soma and Germ Cells)。

核心提示:干细胞研究的历史:1959年,美国首次报道了通过体外受精动物。60年代,几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤

Mascetti在这项新研究中的突破表明,人类多能干细胞相当于一个胚胎配对物(embryonic counterpart)。之前融入人类多能干细胞的尝试之所以失败,是因为干细胞没有匹配到正确的胚胎发育发展阶段:这些细胞需要在比之前认为的更后期的阶段移植到小鼠胚胎中。一旦在正确的阶段被移植,干细胞将正常生长和增殖,融入胚胎并且正确分布于相关组织。

2016 年 10 月,Katsuhiko Hayashi 带领团队将小鼠的皮肤细胞诱导出人工卵子,并成功受精发育成健康小鼠,这是世界上首次完全体外诱导出人工卵子。

干细胞研究的进展:

用于再生医学或生物医学研究的人类多能干细胞主要有两个来源:胚胎干细胞和诱导多能干细胞。人类多能干细胞被视为有希望被疗法性用于再生医学,治疗影响各种器官和组织的毁灭性疾病,尤其是那些再生能力比较差,比如心脏、大脑和胰腺等脏器中的疾病。

而验证人工配子的唯一方法就是用这些实验室诱导的人工精子和人工卵子造出一个婴儿,但这显然又有悖伦理,遥遥无期。

干细胞研究的历史:1959年,美国首次报道了通过体外受精动物。60年代,几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明其来源于胚胎生殖细胞(embryonic germ cells, EG细胞),此工作确立了胚胎癌细胞(embryonic carcinoma cells, EC细胞)是一种干细胞。1968年,Edwards 和Bavister 在体外获得了第一个人卵子。70年代,EC细胞注入小鼠胚泡产生杂合小鼠。培养的SC细胞作为胚胎发育的模型,虽然其染色体的数目属于异常。1978年,第一个试管婴儿,Louise Brown 在英国诞生。1981年,Evan, Kaufman 和Martin从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠ES细胞。他们建立了小鼠ES细胞体外培养条件。由这些细胞产生的细胞系有正常的二倍型,像原生殖细胞一样产生三个胚层的衍生物。将ES细胞注入上鼠,能诱导形成畸胎瘤。1984—1988年,Anderews 等人从人睾丸畸胎瘤细胞系Tera-2中产生出多能的、可鉴定的细胞,称之为胚胎癌细胞(embryonic carcinoma cells, EC细胞)。克隆的人EC细胞在视黄酸的作用下分化形成神经元样细胞和其他类型的细胞。1989年,Pera 等分离了一个人EC细胞系,此细胞系能产生出三个胚层的组织。这些细胞是非整倍体的(比正常细胞染色体多或少),他们在体外的分化潜能是有限的。1994年,通过体外授精和病人捐献的人胚泡处于2-原核期。胚泡内细胞群在培养中得以保存其周边有滋养层细胞聚集 ,ES样细胞位于中央。1998年,Thomoson等从治疗不育症的夫妇捐献的正常人胚泡中分离得到内细胞群。细胞经培养可多次传代,保持正常核型,具有高水平的端粒酶活性,表达人ES细胞而灵长类ES细胞的特征。当将几种非克隆化细胞系的细胞注入免疫缺陷小鼠内后可形成畸胎瘤。畸胎瘤含有来源于原始胚层的多种细胞类型,这证明了人ES细胞的多能性。2000年,由Pera、 Trounson 和 Bongso 领导的新加坡和澳大利亚科学家从治疗不育症的夫妇捐赠的胚泡内细胞群中分离得到人ES细胞,这些细胞体外增殖,保持正常的核型,自发分化形成来源于三个胚层的体细胞系。将其注入免疫缺陷小鼠错开内产生畸胎瘤。2003,建立了人类皮肤细胞与兔子卵细胞种间融合的方法,为人胚胎干细胞研究提供了新的途径。2004年,Massachusetts Advanced Cell Technology 报道克隆小鼠的干细胞可以通过形成细小血管的心肌细胞修复心衰小鼠的心肌损伤。这种克隆细胞比来源于骨髓的成体干细胞修复作用更快、更有效,可以取代40%的瘢痕组织和恢复心肌功能。这是首次显示克隆干细胞在活体动物体内修复受损组织。

剑桥大学Anne McLaren再生医学实验室教授Roger Pedersen在评论共同作者Victoria Mascetti的研究发现时表示:“我们的研究提供了强有力的证据,表明人类干细胞将以正常而安全的方式发育。这可能是再生医学领域一直在等待的消息。”

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无论对研究人员还是对患者而言,在干细胞方面尚有许多的疑问需要解决。还需要多长时间才能用多能干细胞来治疗帕金森病和糖尿病?仅使用成体干细胞就能满足所有治疗需求了吗?有多少种干细胞能在短期内产生并用于治疗?在干细胞生物学的早期阶段预测干细胞的应用前景是困难的。

“在治疗严重疾病,比如心脏病和帕金森病方面,干细胞拥有巨大的希望。但在此之前,关于它们的安全性和有效性,存在巨大的问号”Pederson教授解释道。

但啮齿类动物模型的成功并不能与人类实验等同。相比于人类 8 周,小鼠 13 天的发育成熟周期显得有些简单,而且即使是具有自然配子的相似形态,也不能保证具有正确的分子细节和生理阶段。

3.干细胞的应用研究近几年世界各国科学家对于干细胞的临床应用研究已经取得很大的进展。目前大量实验研究已证明,干细胞可用来治疗心脏病、老年痴呆、帕金森氏综合症、中风、糖尿病等疾病。现举例如下:.胚胎干细胞育出心脏组织 以色列工学院最近宣布,科学家首次从胚胎干细胞中培养出人类心脏组织。他们培育出的心脏组织,可以自然跳动,并且有新生心脏组织的电生理特性和机械性。.造血干细胞育出肾脏组织 英国科学家报道,他们已经用骨髓干细胞培育出了肾脏组织,这在器官移植手术中是一个重大突破。这一突破,使那些等待器官移植的病人不必再依赖于器官捐献,医生可通过修补受损肾脏来达到治疗的目的。同时也是第一次证明了成人骨髓干细胞可以发育成为成熟的肾脏细胞。.神经干细胞 瑞典神经学家Biorklund 及其同事应用从流产胎儿脑中分离的神经干细胞,移植入患者的脑中来治疗帕金森氏综合症。经术后对病人进行跟踪研究,发现移植的神经元仍然存活,并继续产一多巴胺,而且口才的症状得到明显改善。.胰岛干细胞 美国佛罗里达大学教授Ramiya 及其同事从尚未发病的糖尿病小鼠的胰岛导管中分离出胰岛干细胞,并在体外诱导这些细胞分化成为产生胰岛素的β细胞。移植实验表明,接受移植的糖尿病鼠血糖尝试控制良好,而对照的小鼠死于糖尿病。

母亲的卵子,父亲的精子,共同完成了一个新生命的孕育,对于一些恋人来说,孩子不仅是他们生命的延续,更是一种纽带、一种期许,当生命的列车不停的向前奔驰,孩子们承载的不仅是父母的祝福,更有先辈们对未来美好世界的愿景和希冀。

存在的问题:关于干细胞的研究还有许多问题需要解决。什么机制决定胚胎干细胞和胚胎生殖细胞而不分化? Oct4是第一个与维持干细胞全能性相关的基因。Oct4体外表达是维持ES细胞多能但不分化状态的必要条件。若培养小鼠ES细胞时抑制Oct4表达,则细胞产生滋养外胚层;若人为增加细胞Oct4表达,小鼠ES细胞即分化为原始内胚层与中胚层。因此,Oct4表达水平高低是小鼠胚胎发育水平的标志,其诱导蛋白为ES细胞多能性的主要调控因子。2003年,Chambers 和Mstsui 报道了另一个能维持干细胞多能性的基因Nanog. Nanog是转录激活子,能激活Oct4的表达。但Nanog与其他多能性基因(如CDX2,Gata6,Gata4)间的相互作用还没有搞清楚。

那么如果跨越了伦理、道德、法律的束缚,人工配子将会给我们、给社会带来什么呢?

2.基础研究应用 胚胎干细胞是基础应用研究中关键的研究工具,可以理解胚胎发育的基本过程,在某一天也许能够解释胎儿畸形的原因及预防修正畸形。另一个相关发育生物学和干细胞生物学研究的重要领域是了解胎儿的发育期间所起作用的基因和类似生长因子和营养物分子,这样,它们能被用来培养实验室里的干细胞,指导它们定向发育成为物化的细胞。

随着人类的生长衰老,外界环境及生活习惯的影响,我们的遗传信息中常会被动的留下岁月的痕迹,这些也被称为 表观遗传标记 。这些 DNA 上留下的痕迹很可能随着生殖细胞遗传给后代,但事实上,在卵子受精后不久,大多数痕迹都被“擦除”了,而这一过程也保证了后代的尽可能少的受到父母所处环境的负面影响。

1.干细胞的来源胚胎干细胞主要来源于胚胎组织,而用于治疗的应该是人的胚胎干胚胎干细胞,由于人胚胎干细胞很难获得,而且人的胚胎干细胞很难培养,因此如何获得人的胚胎干细胞和保存胚胎细胞都是研究热点。自从1998年建立了第一株人的胚胎干细胞,到现在为止大约有几十株了,但真正公开出售的约有11株。因此各国科学工作者都要用不同的方法建立自己国家的胚胎干细胞系。国外常用孤雌干细胞来建立细胞系。国内盛惠珍实验室采用核移植方法建立人的胚胎干细胞系,采用兔去核卵细胞现人的细胞核进行融合而成。韩国则采用冷冻的胚胎和丢弃的胚胎来获得干细胞,从而建立了胚胎干细胞系,这一研究为找到胚胎干细胞资源提供了新的来源。不过,从胎儿中获得干细胞,在伦理上仍存在很大的争议,许多国家和地区法律不允许这样的行为。因此科学家试图通过新的手段获得具有全能性的类似胚胎干细胞功能的细胞。成体干细胞的来源来源问题也是热点之一,如不同组织的成体干细胞的发现和应用,以及干细胞的表面标记的研究。目前至少发现心脏、胰腺、肝脏、神经、皮肤、牙齿、头发、骨髓等中存在干细胞,尤其是像神经和心脏被认为是终末组织,不具有再生能力,它们的干细胞研究发现,为神经再生和心脏再生提供了良好的前景。而干细胞的表面标记一直是争议的问题,目前鉴定干细胞十分困难,需要很多实验支持。如果能找到通用的标记,这样便能很快鉴定出干细胞。

对于同性恋人或是变性恋人,一方提供皮肤细胞诱导成为卵子,一方同样提供皮肤细胞诱导成为精子,只需一个代孕母亲,这些特殊的恋人便会和普通人一样拥有属于他们的爱情结晶,真正的共享基因血缘,建立一段更加稳固的婚姻或家庭关系。

1.干细胞移植研究——重建机体功能正是干细胞的这种潜在价值引起了广泛的研究兴趣。诸如帕金森病、糖尿病、慢性心脏、终末肾病、肝脏衰竭和癌症等是适合干细胞治疗的几种疾病。对于许多缩短生命的疾病,虽然没有有效的治疗,但是可以通过发现代替自然过程的方法来治疗。例如,今天科学已经使我们免疫的反应弱化,从而可以将一个人器官和组织移植给另一个人,取代那个患病的器官。但是,尽管移植科学的最新进步,由于捐献器官的短缺,通过捐助器官战略满足取代器官以挽救生命的日益增长的需要是不可能的。使用干细胞替换组织治疗神经疾患是研究的主要焦点。脊髓损伤、多发硬化症、帕金森病和AD的治疗都是在脑或脊髓中用干细胞代替破坏或者无功能的细胞。

导读:剑桥大学格登研究所生殖和表观遗传学研究中心Azim Surani团队首次在体外真正意义上复制了人类精子发育形成的关键生化步骤,这意味着未来科学家们很可能可以通过干细胞甚至是体细胞诱导分化出生殖细胞,进而孕育婴儿,未来父母的身份将不受身体条件、年龄甚至性别的限制,这一进展可谓是实验室培育人工生殖细胞的里程碑式事件。赛业小编为您推荐“人造精子研究获新进展”,详情如下:

3.治疗转移系统 干细胞已经被研究作为载体把基因传输给身体的按特定的组织。基于干细胞的疗法是癌症研究中的主要方面。多年来,恢复血液和免疫系统功能在使用化疗的癌症病人治疗上已经是治疗的一个组成部分。现在,研究人员在努力设计用来自干细胞的特异细胞来靶定癌细胞,直接施与破坏或者修正它们的治疗。

早在 2012 年,日本科学家 Mitinori Saitou 和 Katsuhiko Hayashi 就已经研发出将小鼠胚胎干细胞、诱导性多能干细胞诱导出原始生殖细胞的技术。但局限是,体外培养后,研究人员需要将这些原始生殖细胞移植入成年小鼠体内,才能获得卵母细胞。

事实上,模拟自然条件下精子生成所经历的复杂生理生化过程是一个巨大的挑战,而这个过程也很漫长,需要持续大约 8 周。

但看似茫茫沧海却没有许多遗珠,近年来,科学家们发现人类精子的质量正在慢慢降低,由以色列流行病研究学者 Hagai Levine 带领的团队通过对澳大利亚、北美及欧洲等 42935 名男性精液样本的研究分析发现,近 40 年来人类精子浓度整体下降了 52.4%,总数下降了 59.3%,更可怕的是,似乎还有愈演愈烈的趋势。

我们都知道,小小的一颗精子,却储存了父亲一半的遗传信息,而发育成熟的过程更是复杂。精子由精原细胞发育而来,经过分裂增殖成为精母细胞,精母细胞在经历了减数分裂的不同阶段后,分裂成为精子细胞。随后,精子细胞经历一系列形变成为成熟的精子。

在精子发生过程中,时间及空间都具有严格的顺序性,各个阶段既独立又紧密联系。一般来说,人类精子从发育到成熟大约需要 8 周时间,每克睾丸组织在 24 小时内生成的精子数目约为 300-700 万。

而当胚胎干细胞发育成卵子或精子时,伴随着的是更彻底的“擦除”重置。在 Surani 最新的研究中,详细阐明了细胞在体外培养皿中所经历的这个过程。“这个过程非常广泛全面,绝无仅有”,Surani 介绍到,“而我们已经观察到这个过程的开始了”。

目前该研究的相关论文处于提交状态,我们也将密切跟进该研究的细节及进展。

在这个“漫长”的发育过程中,Surani 和他的团队已经成功地征战了半程——人工精子可以达到大约 4 周的发育状态,并且经历了一个叫做“擦除”的关键阶段。

研究人员首先开发出了称为性腺类器官的微型人造睾丸,在培养皿中模拟精子发育过程中的所需环境,包括一些悬浮在凝胶中的性腺细胞团,这些混合物似乎为人工精子的发育成熟提供了正确的生化信号。

在如此严峻的形势下,似乎在不久的将来,人类的自然繁衍也将成为一个不容忽视的问题,而由人体细胞诱导生成人工精子不失为一种完美的补救方法。

该团队首次在体外真正意义上复制了人类精子发育形成的关键生化步骤,这意味着未来科学家们很可能可以通过干细胞甚至是体细胞诱导分化出生殖细胞,进而孕育婴儿,未来父母的身份将不受身体条件、年龄甚至性别的限制,这一进展可谓是实验室培育人工生殖细胞的里程碑式事件。

2015 年,中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所李劲松团队他们将一个精子头部放入一个已经移除了细胞核和遗传物质的卵细胞中,获得了一个类似胚胎细胞的干细胞,但没有尾巴,无法游动,具有类似精子的功能。这种人工精子能使卵细胞受精,并培养成小鼠幼崽。

编辑:科学研究 本文来源:现状及展望,人造精子研究获新进展【新豪天地

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