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英国将开展人造血人体临床试验,人造血制品两

时间:2019-08-18 22:08来源:科学研究
?7月10日,深圳平乐骨伤科医院的医护人员在献血。新华社发 via 果壳网 英国国民健康服务体系6月25日宣布,计划于2017年开始进行人造血液的人体临床试验,这类试验在世界上尚属首次

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?7月10日,深圳平乐骨伤科医院的医护人员在献血。新华社发

via 果壳网

英国国民健康服务体系6月25日宣布,计划于2017年开始进行人造血液的人体临床试验,这类试验在世界上尚属首次。

美国路易斯安那州的一个小镇上,日本人发明的人造血替代了新鲜人血,吸血鬼得以不再依靠吸食人血为生,与人类和平相处……这是美剧《真爱如血》中的情节。

6月25日,英国国家医疗服务系统血液与移植部门(NHS Blood and Transplant)宣布,该部门计划于两年内启动人造血液制品的早期临床试验[1]。

血液替代品需要具备真正血液的一个特定功能:向组织供氧,也就是说,人造血要能够替代携氧血红蛋白以用于输血。血液替代品有很多种类型。有的是基于红血细胞中可与氧气结合的血红蛋白分子,比如一种名为Hemopure的基于牛血红蛋白的产品,早在2001年就在南非获批可应用于人体,目前美国正对其展开临床试验,以帮助治疗危及生命的贫血。还有研究人员正在探查是否有可能基于携氧分子,如全氟化碳来研制完全的人造血液替代品。

也许,吸血鬼并不存在,但人造血却非天方夜谭。

这里所说的“人造血液”,指的是通过造血干细胞在实验室中体外培养得到的红细胞。在此之前,科学家们已经进行了不少这方面的前期研究。在2008年时,就有研究者成功地从胚胎干细胞中培育获得了有功能的红细胞。2011年时,也有研究者从志愿者体内提取造血干细胞,成功地在体外培养出红细胞,并尝试进行了少量红细胞回输(更多阅读:在实验室制造血液用于输血)。从前期试验的结果来看,这些人工培育的红细胞表现让人放心,它们可以像普通红细胞一样正常工作。成熟的人类红细胞不含有细胞核,因此它们也不会出现异常增殖或癌变的问题。不过,生产出足够供应临床用量的红细胞依然是一个挑战。

据《新科学家》杂志6月25日报道,英国此次将试验的人造血是基于实验室中培养的真正的红血细胞制成的。此前科学家已经证实,采自志愿者骨髓的造血干细胞添加了化学生长因子后,可以分化成红血细胞。NHS可能会采用类似方法,不过,该机构也计划研究使用脐带血的可行性,这是造血干细胞的另一个丰富来源。

6月25日,英国国家医疗服务系统血液与移植部门(NHSBloodandTransplant)宣布,该部门计划于2017年启动人造血液制品的早期临床试验。据悉,这类试验在世界上尚属首次。

NHS血液与移植部的尼克·沃特金斯(Nick Watkins)表示:“我们相信,到2017年时我们的团队将为在志愿者中进行的早期临床试验做好准备。”他介绍说,这些临床试验将会把人造红细胞与来自献血者的红细胞进行比较。研究的目的并不是让人造红细胞全面取代献血,而主要是为特定的患者群体提供他们所需的治疗。

对于这种血液替代品是否管用问题,Ocata医疗公司(原先进细胞技术公司)首席科学官罗伯特·兰扎认为,应该能起作用。2008年,他和同事首次在实验室中大规模培育出红血细胞。2011年,巴黎第六大学吕克·杜埃的团队用这种红血细胞,对人类志愿者实施了第一例少量输血手术。这些细胞表现得就像正常的红血细胞一样,在输血26天后,仍有大约50%的细胞在血液中循环。

人造血离我们有多远?能完全替代人血吗?

在该研究项目中,科学家们会使用来自成年人和婴儿脐带血的造血干细胞进行红细胞培养。研究的一大目标在于为那些拥有罕见血型的患者提供更适合他们的血液制品。这对于那些需要定期输血治疗的患者(例如地中海贫血患者)而言尤为重要。

不过,还有一个障碍有待克服——产量。杜埃在2011年曾表示,要让这一技术规模化,生产出足够多的人造红血细胞以满足定期输血的需求,是一个巨大的挑战。他们在实验中曾将100亿人造细胞注入志愿者体内,但这实际上只相当于2毫升血液。虽然兰扎的团队能够生产1000亿细胞,但他们使用的是有争议的胚胎干细胞,而且这一数量仅仅只是一次输血所需用量的二十分之一。

对此,中山大学附属第三医院输血科副主任刘相富表示,目前人造血的研究有三种思路,但都只能模拟血液中红细胞的功能,并非是对人体血液的“全仿真”。不过,通过人造血缓解供血紧张,降低输血风险也指日可待。

除了人工培养红细胞以外,也有科研人员致力于研发其他类型的血液替代品,例如基于血红蛋白的运氧载体。关于“人造血液”的发展史,更多详情请看:缺啥别缺血新豪天地登录网址,。

去年,英格兰和威尔士南部新增志愿献血者的人数下降了40%。鉴于此,NHS表示,血液替代品的供应对于日常手术来说可能将至关重要。对于拥有罕见血型的人来说,人造血液也可能是帮助他们的有效途径。

本期科技能见度,让我们解开人造血之谜。

歪打正着

一只小老鼠让科学家意外发现氟碳化合物溶氧的能力,由此开启人造血研究的新思路

血液是生命的河流。健康成年人的血量约占体重的1/13。失血量超过全身血量30%时,若不进行及时输血,就可能危及生命。

近年来,由于临床需求量大,血库常常供不应求;与此同时,因输血产生的疾病感染风险,也让人不禁感到担心。“乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等疾病都可以通过血液传播;再者,输血还可能引起受血者的免疫反应,即自体面对外人的血液有‘反抗’倾向,影响治疗效果。”刘相富说。

即使这些问题都不存在,血液也不能无限期储存,必须在30天至35天内使用。

要解决这些让人头疼的问题,科学家想到了“人造血”。

现代人造血液的研究可追溯到上世纪30年代,限于当时的条件,科学家只能从人血中提取红细胞,进行脱氧、冷冻和干燥处理,制成血红素粉进行保存,使用前用生理盐水配成血红素液,充当血液的代用品。从真正意义上讲,这并非是人造血,只是人血的提取物,也就是血液的“奶粉”。

1966年,美国医学博士利兰・克拉克在实验室中发现,一只意外落入氟碳化合物溶液中的老鼠在三个小时的浸泡后依然安然无恙。经过进一步探究,克拉克意识到,这种氟碳化合物含氧量极高,是水的20倍,因此,老鼠即使被浸泡在里面也能存活下来。

这一“歪打正着”的经历,开创了人造血研究的新方向,科学家开始尝试循着克拉克的研究进行人造血的试验。

1968年美国哈佛大学教授盖耶从一只经过麻醉的老鼠身上抽去了90%的血液,取而代之的是白色的氟碳乳液,10分钟后麻醉的老鼠不仅苏醒而且存活了8个小时。

不久,美国科学家就发现,这种氟碳化合物颗粒太大,注入体内后无法排出,假如在器官里沉积,会造成慢性中毒。

后来,他们又找到了另一种氟碳化合物,叫全氟萘烷。这种氟碳化合物颗粒比较小,可以通过尿道和汗腺排出,但会在微血管里凝集成簇,堵塞血管,产生血瘀。因此,全氟萘烷的研究也陷入僵局。

日本科学家也在猛攻人造血难关。他们发现在全氟萘烷的溶液里加入少量全氟三丙胺后,再经人工乳化,得到的氟碳化合物乳剂颗粒可小到十分之一微米内,不仅可以从尿道、汗腺排出,还可以通过肺泡呼出。

循着这一思路,科学家着手动物实验。他们把这种人造血液注入动物体内,证实该乳液可部分代血,并可于4周后基本排净,8周后几乎没有残存,此后真血又能新生出来,顶替人造血,实验动物也活得很健康。

那,这些神奇的液体是否适用于人体?

1979年,日本医生内滕良一决定亲自试验,他请人先给自己注入50毫升的氟碳化合物乳剂,没有异常反应,之后逐一将剂量增加到200毫升,仍然安全无恙,初步证明其可用性。

两个月后,日本一位稀有血型的老人因胃溃疡大出血,生命垂危,一时无法找到匹配的血源,内藤良一当机立断,把1000毫升的氟碳乳液输注到病人体内,最终病人得救。

这是人造血成功运用于临床的第一个案例。

三个方向

人造血研究分为氟碳化合物、干细胞和人造血红蛋白三个方向,它不能完全替代人血,但能缓解“血荒”

内藤良一的发现,为人造血研究撕开一道口。在刘相富看来,这仅是起步。因为血液太复杂了,它是由血浆、蛋白质、红细胞、白细胞、血小板及其他细胞组成的复杂融合体。白细胞主要负责对抗疾病;血小板起凝血作用;红细胞通过血红蛋白运送氧气,血红蛋白也可运送由机体产生的二氧化碳。

“所谓‘人造血’更确切的称呼,应该是‘血液代用品’或者‘血液替代品’。”刘相富说,血液的构成复杂,且流通全身,与各种器官组织发生作用,要制造出一种完全代替血液的溶液非常困难。

目前,科学家主要集中于研发出某些能模拟红细胞功能的产品。他们主要从三个不同层面、采用不同的方法研制血液代用品。一类是氟碳化合物的研究;另一类研究干细胞;还有一类则研究人造血红蛋白。

首先,让我们来说说氟碳化合物。

“如今,全氟化碳应运而生,这种人造的奶白色乳液具有很高的气体和液体相容性,能够传送氧气和二氧化碳。全氟化碳配合输氧设备的使用,能让血液携带比普通情况下高出许多的氧气。”但刘相富说,尽管PFC在一定程度上可作为血的替代物,但它存在明显缺陷―输送氧的效果和红细胞相差很大,不能像血红蛋白那样运送更多的氧气,因此人体需求量非常大。

刘相富表示,PFC作为血液代用品,可批量生产,成本低廉,储存条件要求不高,可长期储存而不变质,适用于各种血型,没有输血相关传染病的风险,但因PFC输注导致的副作用也不少见,并且其目前尚未经过正式临床试验,因此未投入临床使用。

与此同时,干细胞研究也开始取得突破。

6月25日,英国国家医疗服务系统血液与移植部门宣布将于2017年启动人造血液制品的早期临床试验,其中的“人造血液”,指的就是通过造血干细胞在实验室中体外培养得到的红细胞。

在此之前,科学家已做了不少这方面的前期研究,并在2008年成功从胚胎干细胞中培育获得了有功能的红细胞。

2011年,巴黎第六大学吕克・杜埃的团队用这种红血细胞,对人类志愿者实施了第一例少量输血手术。这些细胞能像普通的红血细胞一样正常工作,在输血26天后,仍有大约50%的细胞在血液中循环。

不过干细胞研究也有需要突破的瓶颈。在刘相富看来,干细胞体外培养红细胞的方式成本过高,获取难度大,要生产出足够供应临床用量的红细胞依然是一个挑战。

第三类研究思路是尝试使用血红蛋白来制造人造血。血红蛋白可从过期的捐献血液、牛的血液甚至是植物和真菌中萃取,然后对它进行改良,确保注入体内后仍能保持稳定。

“因为血红蛋白不包括能让血液形成不同类型的分子,因此,相同的血红蛋白代替品可以应用到不同病人身上。”刘相富解释,它可以被放在室温下永久保存,运输也很方便。但这种血红蛋白的缺陷在于其毒性,离开了红血球的保护环境,人造血红蛋白会产生自由基,破坏心脏和其他器官。在早期的实验中,血红蛋白被直接注入病人体内,导致很多患者死亡。

“使用血红蛋白研究人造血的关键在于,使血红蛋白的毒性尽可能小,同时,让其最大限度地使氧气在体内循环,目前科学家仍然在朝这一方向进行探索。”刘相富说。

不过,这三种方法均仅仅解决了红细胞的问题,“这些人造血的成分中没有白血球、血小板、抗体、酶等物质,所以抗菌、凝血、免疫等功能是没有的,病人输血全部用人造血还是不行的,其余的功能,还得靠真血来维持,但能大大缓解血源紧张的情况。”

“节流”之道

通过血液回收进行自体输血是节约用血安全、有效的途径

除了开源,“节流”也是节约临床用血的一条出路。

“医生在入职培训时都需要明确熟悉输血指征,减少不必要的输血。”刘相富介绍,正如成年人献血400毫升没有问题,出血400毫升也是没有问题的,而在外伤手术等应急状态下,适度的血液稀释对手术患者是有益的,血红蛋白浓度如果高于正常水平反而不利于心脏工作,“因为血液黏稠度过高,会加大血流阻力,减少氧输送量,导致重要器官如肾脏微循环血栓。”

如果确实需输血,刘相富介绍,医院还会通过血液回收机,将病人手术中流出的血液收集起来,收集过程中与适量抗凝剂混合,经多层过滤后去掉凝块,再利用高速离心的血液回收罐将血细胞同废液、破碎细胞及有害成分分离出来,用生理盐水对血细胞进行清洗、净化和浓缩,最后再把纯净、浓缩的血细胞保存在血液袋中,回输给病人。

“这种自体输血是最安全、最节省血液资源的方法之一。”刘相富表示,自体输血可完全避免异体输血产生的免疫反应,避免溶血、发热和过敏等问题的出现,同时避免因异体输血导致的感染疾病。

但是,经血液回收机处理过的血液只有红血球,没有血小板和血浆,因此凝血功能不好。“根据病人具体情况不同,还可能要考虑输入血小板、血浆。”刘相富说。

当然,除了回收血液进行自体输血外,还有一种方法是病人预先储存自己血液,待手术需要时再回输。

在刘相富看来,这类方法比较适用于身体状况较好而预期术中出血多的患者、孕妇和计划怀孕者(避免生孩子或剖腹产时输异体血)、有过严重输血反应病史者,稀有血型或曾经配血困难者也可以考虑使用这一输血方式。

临床用血有多缺?

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如今,输血已成为临床治疗中不可或缺的手段。国家卫生计生委公布的数据显示,2014年全国无偿献血率仅为9.5‰。而根据世界卫生组织的数据,人口献血率达到10‰-30‰才能基本满足本国临床用血的需求,中国的临床用血明显供不应求。

广州血液中心官网2015年6月公布的数据显示,广州市民献血率已经达到了2.8%,是全国平均水平的3倍左右。无偿献血人次已从1998年的3万多人次增加到去年的35.69万人次。采血量平均每年增长5%左右,去年更突破100吨关口,相当于一亿毫升,为临床提供用血9208万毫升。

刘相富指出,尽管广州市民的献血率在全国居于前列,但仍然不时出现血源紧张的情况,“前年我们医院甚至出现过因血源不足而停掉择期手术的情况,这两年得到缓解。”

广州市卫计委副主任欧阳资文在接受采访时表示,广州是广东省乃至华南地区医疗资源较为集中的地方,国内外患者前来求医逐年增加,由此造成了临床血液供应紧张的局面。广州市用血量最多的15个医院数据统计,临床用血中,外来急危重患者的用量占比就达到了63.48%。

据了解,每7个住院病人就有一个需要血液,但由于血液供应紧张,住院病人往往需花几天的时间等待血液,或者通过互助献血形式获得血液。

■参考文献

[1]张文群。人造血液的研究现状和前景展望[J]。临床医药文献电子杂志,2014,06:1056-1057。

[2]刘霞。人造血:踩在科幻与现实的门槛上[N]。科技日报,2010-09-19002。

[3]编译齐亚凤。“人造血液”能否代替人血?[N]。北京科技报,2013-11-11032。

编辑:科学研究 本文来源:英国将开展人造血人体临床试验,人造血制品两

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