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新研究为安全有效降低胆固醇提供新策略,并非

时间:2019-08-29 10:30来源:科学研究
“垃圾基因”或可治疗心脏病 港大研究团队首创利用嵌合干细胞小鼠模型测试药物反应 来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的新研究的两个发现支持了一种新的策略——可注

“垃圾基因”或可治疗心脏病

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港大研究团队首创利用嵌合干细胞小鼠模型测试药物反应

来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的新研究的两个发现支持了一种新的策略——可注射抗体 ,用于降低血脂,从而潜在地预防冠状动脉疾病和其他由于脂肪,胆固醇和其他物质在动脉壁上积累引起的疾病。

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美国加州大学洛杉矶分校和霍华德休斯医学研究所的科学家近日发现,LeXis这个“垃圾DNA”并不是一无是处,或许可以使用它来治疗心脏病。研究成果日前发表在Circulation杂志上。

香港大学研究团队首创利用嵌合干细胞小鼠模型,为家族性高胆固醇血症患者测试药物反应,结果证实PCSK9抑制剂较他汀类药物有更高临床效果。

新方法针对一种称为 ANGPTL3 的蛋白质,该蛋白质是从血液中清除甘油三酯和其他脂肪分子的酶的调节剂。近年来的研究暗示了 ANGPTL3 基因中遗传突变的功能可能会降低甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平。

美国加州大学洛杉矶分校和霍华德休斯医学研究所的科学家近日发现,LeXis这个“垃圾DNA”并不是一无是处,或许可以使用它来治疗心脏病。研究成果日前发表在Circulation杂志上。

研究人员成功地使用了一种抑制胆固醇水平的基因作为治疗方法,目的是减少家族性高胆固醇血症引起的血小板增多。在临床预实验中,研究人员发现LeXis基因可降低胆固醇和减少动脉阻塞,而且这种治疗方法似乎还可以减少肝细胞中的脂肪堆积。

新豪天地登录网址,据介绍,家族性高胆固醇血症是一种遗传疾病,患者从父母其中一方遗传了带病基因,即使体重标准、饮食健康的人士,仍然有机会因遗传而患上此病,且病情一般较难控制。

正如在“新英格兰医学杂志”网上公布的一篇论文中所报道的,Penn Medicine,Regeneron Pharmaceuticals 的研究人员和一组国际合作者在人类和小鼠中都研究了 ANGPTL3。他们发现用调查性注射抗体阻断 ANGPTL3 活性,称为依尼卡单抗,人类研究参与者将甘油三酯降低高达 76%,降低 LDL 胆固醇 23%,并在大鼠模型中大大逆转动脉粥样硬化征象。

研究人员成功地使用了一种抑制胆固醇水平的基因作为治疗方法,目的是减少家族性高胆固醇血症引起的血小板增多。在临床预实验中,研究人员发现LeXis基因可降低胆固醇和减少动脉阻塞,而且这种治疗方法似乎还可以减少肝细胞中的脂肪堆积。

家族性高胆固醇血症是一种遗传病,又称家族性高β脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病家族史。

用作治疗此病的主要药物包括他汀类药物,但大部份患者对此药物反应不理想,部分人服后会出现严重副作用,甚至导致死亡。而另一较新的药物PCSK9抑制剂则比较昂贵。

研究还包括大约 188,000 人的人类遗传学研究,发现与具有完全功能的 ANGPTL3 相比,禁用 ANGPTL3 的突变携带者的冠状动脉疾病事件减少了近 40%。

家族性高胆固醇血症是一种遗传病,又称家族性高β脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病家族史。

LeXis基因属于一组独特的基因,一直被认为是“垃圾DNA”,因为科学家认为它们没有什么作用。然而,人类基因组计划的证据表明,LeXis等基因实际上是活跃的。这些基因被称为长链非编码RNA,是生物学的研究热点之一。

为进一步探索家族性高胆固醇血症新治疗方法的有效性,港大研究团队从患者尿液提取细胞,注射进小鼠体内,制造出嵌合干细胞小鼠模型,使它们模拟患者的身体状况,从而测试他汀类药物和PCSK9抑制剂对患者的反应和效果,作为家族性高胆固醇血症新疗法的临床前检测。

“在诊所,我治疗了很多高甘油三酯的患者,但是我们目前的药物在许多情况下并没有降低甘油三酯的含量,我很高兴新治疗的前景更加强大 ”研究共同作者理查德·邓巴尔医学博士,助理教授心血管医学和 Penn 的转化医学和人类遗传学部门的成员说。 “看到有遗传缺陷的人实际上似乎受到心脏病的保护是非常令人放心的,我认为对于靶向 ANGPTL3 途径的治疗方法来说,这真的很好。”

LeXis基因属于一组独特的基因,一直被认为是“垃圾DNA”,因为科学家认为它们没有什么作用。然而,人类基因组计划的证据表明,LeXis等基因实际上是活跃的。这些基因被称为长链非编码RNA,是生物学的研究热点之一。

研究人员想测试单次注射基因LeXis是否能减缓心脏病的发展。为此,他们给小鼠注射了“LeXis”,并设置对照组,然后给小鼠喂食了15周的高盐高胆固醇的食物——相当于快餐汉堡和炸薯条。随后研究人员测量了心脏病的进展。

研究结果证实,PCSK9抑制剂较他汀类药物有较高的临床效果。这也为其它遗传性肝脏疾病建立临床前药物测试的体内模型提供了一个可以仿效的模式。

美国心脏病学杂志3 月发表在 Penn 医学杂志上的哈佛医学院,圣路易斯华盛顿大学以及其他 9 个研究人类和小鼠的机构的研究中,报告了一组类似的结果。其中包括从另一大群体样本中发现,与非携带者相比,ANGPTL3 失活突变载体的冠状动脉疾病发生率降低了 34%。

研究人员想测试单次注射基因LeXis是否能减缓心脏病的发展。为此,他们给小鼠注射了“LeXis”,并设置对照组,然后给小鼠喂食了15周的高盐高胆固醇的食物——相当于快餐汉堡和炸薯条。随后研究人员测量了心脏病的进展。

尽管之前的研究已经表明IncRNAs很重要,但这是首次表明IncRNAs可以被用于基因治疗来治疗人类疾病。“垃圾基因”未来可能有助于治疗家族性高胆固醇血症和其他难以治疗的疾病。

港大李嘉诚医学院内科学系讲座教授谢鸿发表示,港大的新型动物模型可成功测试药物,将来可应用于一些新的家族性高胆固醇血症治疗方法,未来也希望将目前的模型推广到其它遗传性肝脏疾病中,例如威尔逊氏症等。

Penn 的心血管医学副教授,MPH 博士说:“我们使用不同的证据表明 ANGPTL3 缺乏与降低冠状动脉疾病的风险相关。 “但是最终我们能够确定这一事实,即这种遗传突变的携带者实际上获得了一个益处——其他健康风险很小。”

尽管之前的研究已经表明IncRNAs很重要,但这是首次表明IncRNAs可以被用于基因治疗来治疗人类疾病。“垃圾基因”未来可能有助于治疗家族性高胆固醇血症和其他难以治疗的疾病。

接下来,研究人员还将在大型动物身上确认这一发现,并结合目前可用的治疗方法来测试这一疗法。

有益的基因缺陷

接下来,研究人员还将在大型动物身上确认这一发现,并结合目前可用的治疗方法来测试这一疗法。

ANGPTL3 作为动脉粥样硬化预防的潜在目标的研究十多年前开始,当时科学家报告了两例家族性低血脂症,一种罕见的继发性疾病,其中胆固醇和甘油三酸水平异常低。大多数家族性低血脂症病例与导致肝脏和消化系统问题的其他基因突变有关,但在美国家族成员中,Musunuru 发现 ANGPTL3 基因突变无相关健康问题。

《中国科学报》 (2017-08-31 第6版 前沿)

在 Dunbar 及其同事的 NEJM 研究中,抗体在 83 人的初步临床试验中具有相似的效果,降低了禁食后测量的甘油三酯的血液水平,降低 LDL 胆固醇约 30%。

他汀类药物和其他药物已被广泛用于降低 LDL 胆固醇,但降低甘油三酸酯的选择较少。 Dunbar 说:“为了治疗高甘油三酯症,实际上没有什么比这更有效果,所以我希望这种新方法具有最大的治疗效果。”

高甘油三酯血症是空腹甘油三酯水平大于 150 mg / dL 的病症,估计影响至少数千万美国成年人。它与冠状动脉疾病和其他形式的动脉粥样硬化有关,可能导致胰腺潜在的致命性炎症。

原则上,针对 ANGPTL3 的策略在治疗一般人群动脉粥样硬化方面可以有更广泛的应用。研究人员发现,在动脉粥样硬化的小鼠模型中,依尼卡单抗治疗可使动脉粥样硬化病变面积减少 39%。

人群研究结果,包括来自 JACC 研究的研究结果表明,甚至 ANGPTL3 载体的部分失活通常具有一个基因的突变体拷贝,一个工作拷贝可能有力地防御冠状动脉疾病。在 JACC 研究中,例如,使 ANGPTL3 突变失活的携带者平均甘油三酸酯仅减少 17%。但是,甘油三酸酯适度减少与冠状动脉疾病风险降低 34%有关。此外,Musunuru 及其同事发现,与 ANGPTL3 水平最高的人群相比,ANGPTL3 血液水平最低的人群心脏病发作率降低了 35%。

Dunbar 指出,人口研究结果可能不得不对靶向 ANGPTL3 给予持续关注,即不仅降低 LDL 和甘油三酯,而且降低所谓的“良好胆固醇”的作用。他说:“如果降低 HDL 是一个主要的问题,那么我不认为我们会看到我们在这项研究中所做的整体利益的证据。”

两项研究一起表明,每 250 名欧洲血统中大约有一人发现 ANGPTL3 突变失活的单拷贝,而 Musunuru 及其同事所研究的家族中两个拷贝数的人比较少见。

根据 Dunbar 的说法,下一个合乎逻辑的步骤是将依尼卡单抗用于更大的临床试验,以研究其安全性,有效性和最佳剂量。他说:“即使是单一剂量的效果持续数月,但是应用多剂量我们会看到甚至更深更持久的效果,这也是合理的。”

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